Н. Н. Бурденко заблаговременно уделил огромное внимание подготовке нейрохирургов страны к работе в военных условиях. Им были составлены Инструкции по неотложной хирургии. К началу войны Советский Союз располагал хорошо подготовленными кадрами специалистов. Была создана разветвленная сеть нейрохирургической помощи, включая эвакогоспитали «Голова» в тылу, прифронтовые госпитали и отдельные роты медицинского усиления (ОРМУ) на фронте.
В августе 1941 года Н. Н. Бурденко был назначен главным хирургом Красной Армии. Как только на чалась Великая Отечественная война, многие со трудники Центра ушли на фронт. Они заняли ответственные должности в системе оказания по мощи раненым, возглавляя хирургическую службу фронтов и армий либо нейрохирургические группы в составе ОРМУ на фронте. В тяжелых фронтовых условиях ими разрабатывались новые методы лечения огнестрельных черепно-мозговых ранений и их осложнений. В частности, всесторонне изучалось предложенное Н. Н. Бурденко интракаротидное введение антибиотиков и сульфаниламидов при церебральных нагноительных процессах.
Осенью 1941 года, когда над Москвой нависла угроза, большая часть сотрудников Центра была эвакуирована в тыл для оказания специализированной нейрохирургической помощи раненым. В Казани, в нейрохирургическом эвакогоспитале, лечение раненых осуществлялось под наблюдением А. А. Арендта и М. Ю. Рапопорта. В Уфе эвакогоспиталем «Голова» руководил Б. Г. Егоров. В тыловом госпитале г. Фрунзе нейрохирургическое отделение возглавлял Ю. В. Коновалов. В этих госпиталях лечились десятки тысяч нейрораненых, было выполнено многие тысячи операций. Одновременно изучались научные проблемы огнестрельных по вреждений центральной и периферической нервной системы в остром, промежуточном и отдаленном периодах.
В декабре 1941 года, когда Москва еще продолжала находиться на осадном положении, был сформирован эвакогоспиталь № 5016. Он располагался в зданиях авиационного техникума (бывший дворянский пансион-приют). Раненых доставляли в госпиталь с Белорусского вокзала на трамваях, с Савеловского вокзала на автобусах.
Сам Центр нейрохирургии, хотя в нем осталось всего 6 врачей, продолжал работать в осажденной Москве под руководством Б. Н. Клосовского.
С осени 1942 года, когда в Москву из Казани были переведены А. А. Арендт и М. Ю. Рапопорт, на базе клиники Центра на Ульяновской улице было организовано отделение на 150 коек для лечения бойцов Красной Армии с поражениями центральной и периферической нервной системы.
Летом 1943 г. в Москву из Уфы вернулся Б. Г. Егоров с группой сотрудников, и 1000-коечный госпиталь 5016 стал клинической базой Центра. При оказании помощи раненым осуществлялся принцип исчерпывающего хирургического вмешательства.
Отечественная нейрохирургия и коллектив Московского Центра достойно выдержали тяжелые испытания военных лет.
